Introducción:
Si algo caracteriza a la fisiopatología del recién nacido es que todos sus sistemas orgánicos se encuentran funcionando cerca del límite de sus posibilidades, con una capacidad de compensación muy escasa ante las agresiones externas. El fracaso respiratorio agudo (IRA) es uno de los motivos más frecuentes de ingreso en CIP y la causa más importante de parada cardiorrespiratoria en la infancia. Esta especial susceptibilidad al fracaso respiratorio se debe a una serie de peculiaridades anatómicas y funcionales, más acentuadas cuanto más pequeño es el niño, y que pueden resumirse en:
- Una disminución de la capacidad residual funcional (CRF), con tendencia al colapso alveolar, consecuencia de:
. Una menor cantidad de fibras elásticas y por tanto una compliance pulmonar disminuida, junto a un menor número de unidades acinares, con ausencia de mecanismos compensadores como los poros de Khon o los canales de Lambert.
. Un aumento de la compliance torácica, dada la mayor proporción de tejido cartilaginoso de la caja torácica
- Un menor calibre de la vía aérea que hace que cualquier proceso inflamatorio aumente considerablemente la resistencia al flujo aéreo; el menor soporte cartilaginoso de la vía aérea también predispone tanto al atrapamiento aéreo como al colapso de los bronquios distales.
- Una menor potencia, coordinación y resistencia de la musculatura respiratoria y una mecánica ventilatoria más ineficaz por la disposición más horizontal de las costillas; por tanto, el diafragma sería el principal músculo respiratorio.
- Una inmadurez del centro respiratorio.
- Un alto consumo de oxígeno, con un transporte de O2 dificultado por la existencia de hemoglobina fetal (con una P50 disminuida) y de la anemia fisiológica de la lactancia.
1. INSUFICIENCIA RESPIRATORIA DEL RECIEN NACIDO:
La insuficiencia respiratoria (distrés respiratorio), es uno de los síndromes más frecuentes en neonatología. Aunque en la mayoría de las ocasiones está producida por patología del propio aparato respiratorio, otras veces es secundaria a patología cardiaca, nerviosa, metabólica, muscular, etc. En la última década, los avances terapéuticos (surfactante, nuevas modalidades de ventilatórias, tratamiento fetal), han producido un descenso importante en la mortalidad, si bien no en la morbilidad, ya que ésta depende, por una parte, del desarrollo pulmonar, que en el recién nacido (sobre todo en el prematuro) es anatómica y funcionalmente incompleto y por otra, de los importantes cambios que deben producirse en el momento del nacimiento para pasar de la respiración placentaria al intercambio gaseoso pulmonar, que se ven influenciados por muchos factores como nacimiento prematuro, asfixia perinatal, cesárea y fármacos sedantes administrados a la madre, entre otros.
Los signos de insuficiencia respiratoria en el recién nacido (RN) van a estar en parte relacionados con la causa desencadenante, e incluyen:
Cambios en la frecuencia y el ritmo respiratorio: En general se observa polipnea (>60 rep/min), en todos los cuadros con compliance pulmonar disminuida, con objeto de poder vencer la resistencia elástica. Por el contrario, en las patologías que cursan con obstrucción de la vía aérea y aumento de la resistencia, la respiración es lenta y profunda. La polipnea seguida de apnea respiratoria, es un signo de mal pronostico, anuncio de una parada respiratoria inminente, bien por fatiga muscular o por hipoxia.
Cianosis: acompañando a la insuficiencia respiratoria es signo de hipoventilación alveolar severa y/o alteraciones en la ventilación-perfusión, que conducen a cortocircuitos de derecha-izquierda intrapulmonares.
Para valorar de una forma objetiva, rápida y por la simple inspección clínica, la intensidad de la insuficiencia respiratoria, se utiliza universalmente el test de Silverman, que puntúa de 0 a 2 los siguientes signos: aleteo nasal, quejido espiratorio, retracción intercostal, retracción subcostal y disociación tóraco-abdominal. La severidad del distres es directamente proporcional a la puntuación obtenida en el test.
a) ENFERMEDAD DE MEMBRANA HIALINA (EMH):
La EMH es una de las causas más frecuentes de distrés respiratorio en el neonato y la segunda causa de mortalidad en este periodo, precedida tan sólo por las malformaciones congénitas. Aunque típicamente es una patología del pretérmino, cuya incidencia es inversamente proporcional a la edad gestacional (afecta al 60-80% de los RN nacidos antes de las 28 semanas de gestación), también puede ocurrir en el RN a término.
Fisiopatología La alteración fundamental es un déficit de surfactante a nivel de la interfase aire-líquido en el alvéolo pulmonar, que conduce a un aumento de la tensión superficial, con tendencia al colapso alveolar al final de la espiración, disminución de la capacidad residual funcional y de la compliance pulmonar. Esta situación produce hipoxemia por la aparición de cortocircuitos intrapulmonares derecha-izquierda. El aumento de la permeabilidad capilar por la hipoxemia, junto con la formación de edema por déficit de surfactante, producen en el interior del alvéolo un acumulo de material rico en proteínas, que al organizarse, a las 4-6 horas de vida, recubre de modo homogéneo la superficie alveolar. Las características histopatológicas de este material eosinófilo (membranas hialinas), justifican la denominación inicial de está enfermedad.
La inmadurez de los sistemas enzimáticos que permiten la síntesis de cantidades adecuadas de surfactante en los neumocitos tipo II es la causa mas frecuente de EMH.
La síntesis y/o liberación de surfactante puede verse comprometida por la asfixia perinatal, la hipotermia y la diabetes materna; la presencia de meconio o edema en el espacio alveolar puede conducir a una inactivación del surfactante. Todos estos factores pueden agravar el cuadro de EMH si se presenta en un RN prematuro, o explicar las alteraciones fisiopatológicas que se producen en otros procesos de dificultad respiratoria neonatal como infección y síndrome de aspiración de meconio. Cuadro clínico El distres respiratorio es de comienzo inmediato al nacimiento, aumentando de intensidad hasta las 48-60 horas de vida. La gravedad es mayor a menor edad gestacional, o cuando se asocian factores tales como asfixia, hipotermia o acidosis. Los síntomas comienzan a mejorar hacia el 5º-7º día, si no se presentan complicaciones.
La polipnea, una alta puntuación en el test de Silverman y la cianosis son los signos clínicos más frecuentes. La auscultación muestra hipoventilación simétrica bilateral acusada. La afectación del estado general es importante, con hipoactividad y escasa respuesta a estímulos. Con frecuencia también hay alteraciones hemodinámicas como relleno capilar lento e hipotensión arterial.
El pH y gases sanguíneos muestran hipoxemia, con cifras de PaO2 <50-60 mm Hg ya en etapas iniciales; la hipercapnia es algo más tardía, salvo en los casos muy severos. Suele existir también acidosis metabólica, secundaria a la hipoxemia e hipovolemia. La radiografía de tórax muestra un volumen pulmonar disminuido, con caja torácica campaniforme, patrón reticulogranular difuso y homogéneo y broncograma aéreo que sobrepasa la silueta cardiaca. En los casos más graves el pulmón está totalmente opacificado y apenas es distinguible de la silueta cardiaca.
Profilaxis: Como la EMH está asociada a la prematuridad, las medidas encaminadas a evitar el nacimiento de un RN prematuro, serán efectivas para prevenir la EMH. La administración prenatal de corticoides a la madre (betametasona o dexametasona) entre 24 horas y siete días antes del parto, acelera la maduración de los mecanismos de síntesis de surfactante, reduciendo la incidencia y gravedad de la EMH; también han demostrado efecto beneficioso por favorecer el cierre del ductus en el RN inmaduro.
Otras medidas profilácticas muy importantes son evitar la hipoxia, acidosis e hipotermia, durante e inmediatamente después del parto, ya que todos estos factores interfieren negativamente en la síntesis y liberación del surfactante.
Tratamiento: Además de las medidas generales a tomar en todo RN con patología severa y el tratamiento de la insuficiencia respiratoria con oxigenoterapia, presión de distensión continua y ventilación asistida, no cabe duda desde la década de los 80, que la administración de surfactante exógeno por vía intratraqueal, es una medida eficaz que ha conseguido reducir la mortalidad y complicaciones del RN con EMH, como ha quedado demostrado en numerosos estudios multicéntricos.
Aunque el surfactante realiza diferentes funciones, como la protección del epitelio alveolar, la defensa de la infección y una función antiedema, la más importante sigue siendo la disminución de la tensión superficial durante la espiración, haciendo que sea próxima a cero en cada uno de los alvéolos, permitiendo una mayor estabilidad alveolar y el establecimiento de una capacidad residual funcional.
En base a su origen y composición, existen diferentes clases de surfactante exógeno disponibles:
Humano: Extraído de líquido amniótico de cesáreas programadas, es el más eficaz y el que sirve de patrón de referencia. Dada su escasa disponibilidad, su uso es muy limitado.
Natural modificado: De origen animal (bovino o porcino), se le añade dipalmitoil-fosfatidil-colina y fosfatidil-glicerol. Tiene proteínas de origen animal (SP-B y C pero no SP-A), y hay varios preparados disponibles actualmente en el mercado.
Sintéticos: Son mezclas de fosfolípidos con agentes dispersantes y antiagregantes, para facilitar la dispersión por el espacio alveolar: Están exentos de proteínas.
La administración es siempre a través de tubo endotraqueal a la dosis de 60-100 mg/kg. de peso. Dado que la administración en forma de bolos y posterior ventilación con bolsa puede asociarse a aumentos y descensos importantes en la velocidad de flujo cerebral y supone un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, la pauta de actuación y el material recomendable serían:
- Tubos de doble luz, que permiten la instilación de surfactante natural modificado a 1 cm de la carina sin necesidad de desconectar al RN del respirador. La dosis total se reparte en dos alícuotas iguales, que se instilan de manera rápida, con el RN en decúbito supino, rotando la cabeza 45º a uno y otro lado, para distribuirlo en ambos pulmones.
- Adaptadores de tubo endotraqueal Portex con orificio lateral (conector luer), que permiten la administración de surfactante sintético sin desconectar el respirador y, en este caso, sin necesidad de mover la cabeza.
Antes de administrar surfactante se debe comprobar la correcta posición del tubo endotraqueal, aspirar secreciones, extraer sangre arterial para pH y gases, anotar parámetros del respirador, presión arterial, frecuencia cardiaca y temperatura corporal. Si el RN precisa FiO2 mayores de 0.4 y/o presenta valores de PaO2 bajos, se recomienda subir en 2 cm de H2O el pico de presión inspiratoria y la FiO2 al 100% previo a la administración de surfactante.
Durante la administración de surfactante se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar la presencia de descensos de PO2, bradicardia / taquicardia, bajadas de saturación, aumentos de la pCO2, el reflujo de surfactante por tubo endotraqueal, arcadas etc. Si el paciente ha mostrado estabilidad gasométrica y de signos vitales durante todo el proceso, se debe volver a colocar la FiO2 y PIP a los valores iniciales. Si por el contrario, si durante la administración de surfactante o con posterioridad hay alteraciones gasométricas, cambios hemodinámicos, hay que descartar la obstrucción del tubo endotraqueal, o bien la intubación selectiva de un bronquio principal, neumotórax o atrapamiento aéreo.
La tendencia actual es la administración muy precoz y terapéutica, no profiláctica, del surfactante, preferiblemente en las primeras dos horas de vida. Previo a su administración es importante estabilizar al RN, sobre todo normalizar la tensión arterial, ya que los pacientes hipotensos frecuentemente empeoran tras la administración de surfactante. Si no es presumible hipovolemia (placenta previa sangrante, prolapso o circular de cordón), es preferible iniciar el tratamiento de la hipotensión arterial con dopamina/dobutamina y prescindir o retrasar los expansores de la volemia, como la seroalbúmina, debido al riesgo potencial de edema pulmonar, con empeoramiento de la función pulmonar e inactivación del surfactante.
Cuanto más precozmente se administre el surfactante a estos RN, más rápida será la mejoría en la función pulmonar y menor la necesidad de oxigeno y ventilación mecánica disminuyendo así los riesgo de peroxidación y barotrauma.
b) aire extraalveolar:
las características anatómicas del parénquima pulmonar del RN lo hacen muy vulnerable a la aparición de aire extraalveolar. la ruptura alveolar es más fácil al no existir poros de Khon ni canales de Lambert; además, el paso de aire a través del espacio intersticial se ve favorecido por la disminución de las fibras elásticas, permitiendo que el aire diseque los espacios perivasculares, llegando al espacio pleural, mediastínico, pericárdico, peritoneal y al tejido celular subcutáneo. Según el espacio donde se localice este aire, tendremos los diferentes cuadros clínicos. Se produce aire extraalveolar en dos situaciones:
- En RN sanos, durante las primeras incursiones respiratorias por las altas presiones negativas que requiere la primera expansión pulmonar, o bien durante las maniobras de reanimación con presión positiva intermitente. La forma espontánea aparece en el 1-2% de todos los RN. Normalmente el aire está en mediastino o hay un neumotórax unilateral no a tensión; tiene poca o nula repercusión clínica y se reabsorbe en el plazo de 24-48 horas. Cuando se diagnostica requiere vigilancia, pero su evolución es buena.
- En RN con patología pulmonar previa, especialmente en los pacientes con síndrome de aspiración de meconio (SAM), pretérminos con EMH y RN con hipoplasia pulmonar, que precisan ventilación mecánica.
Las manifestaciones clínicas dependerán de la intensidad y localización del aire extraalveolar, así como de la patología de base del RN. Cuando la repercusión clínica es importante, está indicada la ventilación de alta frecuencia.
c) Enfisema INTERSTICIAL:
Es un hallazgo radiológico, que aparece en las primeras horas o días en RN muy inmaduros que con EMH que precisa ventilación mecánica. Se manifiesta radiológicamente por la aparición de pequeñas burbujas (como un panal de abeja), uni o bilaterales, secundarias al acúmulo de aire en el espacio intersticial. Condiciona mayor dificultad para el intercambio gaseoso e hipertensión pulmonar por compresión de los capilares pulmonares, lo que aumenta la hipoxemia e hipercapnia de la enfermedad de base.
El riesgo de barotrauma puede minimizarse en estos RN de alto riesgo usando picos de presión muy bajos (12-15-18-cm de H2O), tiempos inspiratorios cortos (<0.45 seg) y frecuencias elevadas.
d) Neumomediastino:
Se produce cuando el aire extraalveolar ocupa el mediastino, produciendo unos tonos cardiacos apagados y una disminución del murmullo vesicular. Radiológicamente se caracteriza por un halo hiperlúcido, que bordea la silueta cardiaca y eleva el timo, dando lugar a la típica imagen en vela de barco. No requiere tratamiento especifico, aunque sí vigilancia y medidas de cuidados generales. Normalmente se reabsorbe en 2-3 días.
E) NEUMOTÓRAX:
Se produce cuando el aire extraalveolar llega al espacio pleural. La situación más grave es el neumotórax a tensión, que debe sospecharse en un RN sometido a ventilación mecánica que presenta un deterioro brusco, con hipoventilación de un hemitórax y desplazamiento del latido cardiaco hacia el otro, junto a hipoxemia e hipercapnia.
Dado que la complicación más frecuente del neumotórax a tensión en el pretérmino es la hemorragia en la matriz germinal y/o en el sistema ventricular (tanto por la hipoxemia e hipercapnia como por las dificultades en el retorno venoso), si el deterioro clínico es grave y no se puede disponer de examen radiológico inmediato, debe realizarse una punción del hemitórax afecto, útil desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico.
El tratamiento definitivo del neumotórax a tensión es la colocación de un catéter de derivación pleural, del calibre adecuado para la edad gestacional del paciente, a nivel del 2º espacio intercostal, por debajo de la línea medio clavicular. Por lo general es efectiva la colocación de un sello de agua, pero en casos con fístula broncopleural a veces es necesario añadir una aspiración suave.
F) NEUMOPERICARDIO:
Es el acúmulo de aire en el espacio pericárdico. Menos frecuente que el neumotórax, el cuadro clínico es potencialmente muy grave, con riesgo de taponamiento cardiaco. Debe sospecharse al dejar de auscultarse el latido cardiaco pese a existir señal eléctrica en el monitor.
Generalmente se presenta en pretérminos con enfisema intersticial y/o neumotórax. Radiológicamente se observa un halo hiperlúcido que bordea una silueta cardiaca pequeña y que, a diferencia del neumomediastino, la separa del diafragma. El tratamiento es la punción evacuadora urgente.
G) INFECCION PULMONAR PRECOZ:
Es un cuadro de insuficiencia respiratoria grave, que afecta a RN a término y a prematuros, que se presenta en las primeras 48 horas de vida y que se asocia con un cuadro séptico generalizado, con afectación metabólica y hemodinámica y que conduce con frecuencia a shock y fallo multiorgánico.
Los agentes etiológicos mas frecuentemente implicados son el Estreptococo del grupo B (Streptococcus agalactiae) y Escherichia coli y, con menor frecuencia, otras enterobacterias, Listerias, Haemophilus, etc. Estos microorganismos colonizan la vagina materna y, bien vía ascendente (en casos de bolsa rota precozmente), bien durante el parto, colonizan e infectan secundariamente al RN.
El cuadro clínico es indistinguible de una sepsis precoz, destacando, por la severidad y precocidad, la aparición de hipotensión, pausas de apnea e insuficiencia respiratoria severa con hipoxemia. Aparece acidosis metabólica llamativa y en pocas horas puede evolucionar hacia un shock séptico.
Las alteraciones radiológicas pueden simular una enfermedad de membrana hialina, o un síndrome de mala adaptación pulmonar, pero en general la afectación tiende a ser más asimétrica que en la EMH, las condensaciones alveolares de mayor tamaño y con frecuencia puede haber derrame pleural.
Puesto que la clínica en las primeras horas de vida es indistinguible de una EMH, la sospecha diagnóstica se basará en la existencia de antecedentes de infección (bolsa rota precozmente, fiebre materna, infección urinaria, signos de amnionitis, etc) y los hallazgos de laboratorio: leucocitosis con cociente neutrófilos inmaduros/neutrofilos totales >0.1 ó leucopenia con neutropenia, son datos muy sugestivos de infección precoz. La determinación de otros reactantes de fase aguda (VSG, PCR), tienen utilidad para el seguimiento y control de la eficacia del tratamiento. En la actualidad se dispone de pruebas inmunomicrobiológicas, que permiten detectar precozmente antígenos de microorganismos como Streptecoco B, E. coli y Haemophilus en líquidos orgánicos (orina, sangre y LCR). La confirmación etiológica viene dada por la positividad de los cultivos de sangre y orina, obtenidos antes de iniciar el tratamiento antibiótico.
H) SINDROME DE ASPIRACION DE MECONIO:
El síndrome de aspiración de meconio (SAM) se produce como consecuencia de la entrada de liquido amniótico teñido de meconio a la vía aérea distal y alvéolos pulmonares, cuando el feto o RN realiza sus primeros movimientos respiratorios.
En el 5-15% de los RN se observa liquido amniótico teñido de meconio, la mayor parte de las veces como signo de hipoxia perinatal. Sin embargo, la incidencia y gravedad del SAM ha disminuido en los últimos años, debido a dos medidas: mejor control de los embarazos y partos de riesgo y actuación profiláctica, limpiando y aspirando de modo sistemático el contenido de la vía aérea superior y traquea en todos los niños que tienen liquido amniótico teñido de meconio, antes de que se inicien los primeros movimientos respiratorios tras el nacimiento. La mortalidad del SAM no complicado es mínima. La asociación de factores tales como la asfixia perinatal grave y la coexistencia con hipertensión pulmonar, empeoran él pronostico y marcan la severidad del cuadro de SAM.
El meconio es desplazado a las pequeñas vías aéreas distales con los primeros movimientos respiratorios. Esta obstrucción de la vía aérea condiciona un aumento de la resistencia y una distribución irregular de la ventilación alveolar; también las partículas de meconio pueden actuar mediante un mecanismo valvular, produciendo aéreas de hiperinsuflación con el consiguiente riesgo de rotura alveolar, neumotórax y neumomediastino, complicaciones frecuentemente asociadas al SAM.
En los casos más graves de SAM se produce también una disminución de la compliance pulmonar, bien por inactivación del surfactante, bien por la reacción inflamatoria, consecuencia ambas de la presencia de meconio en el alvéolo. Por último, en los RN con SAM existe una mayor incidencia de infección, ya que la proliferación de gérmenes se ve favorecida por la presencia de meconio en el alvéolo.
La severidad del cuadro clínico es muy variable. El grupo más numeroso de RN tan solo presenta polipnea y un tórax hiperinsuflado, sin alteraciones gasométricas significativas, mejorando el cuadro en 24-48 horas. Otro grupo, de gravedad moderada, presenta ya hipercapnia e hipoxemia leves; puede haber neumomediastino o neumotórax. Los síntomas de distrés aumentan durante las primeras 24 horas y algunos de estos pacientes requieren ventilación mecánica. El cuadro remite en el espacio de 3-4 días, pudiendo persistir tan solo polipnea.
Los casos más graves presentan hipercapnia e hipoxemia desde las primeras horas de vida, requiriendo ventilación mecánica y altas concentraciones de oxigeno. La asociación con hipotensión arterial, fallo miocárdico e hipertensión pulmonar, facilita la persistencia del ductus y el no cierre del foramen oval, creándose de esta manera cortocircuitos de derecha a izquierda, que agravan la hipoxemia.
La radiografía del tórax, muestra condensaciones alveolares irregulares bilaterales, que alternan con áreas de hiperinsuflación. La presencia de neumomediastino o neumotórax es frecuente. El volumen pulmonar suele ser normal o aumentado.
Los antecedentes de meconio en liquido amniótico, la impregnación de la piel, la aspiración de meconio de vías superiores y la visualización de meconio en traquea durante la reanimación, son la clave para él diagnostico del RN con distrés inmediato al nacimiento. Puede plantearse la asociación de SAM con infección precoz, ya que ésta facilita la aparición de asfixia perinatal y por lo tanto de meconio en liquido amniótico. Estos RN están gravemente enfermos y en ellos las alteraciones hemodinámicas son precoces y severas.
El mejor tratamiento empieza con una buena profilaxis: nada mas salir la cabeza del RN con meconio en liquido amniótico, el obstetra debe limpiar la cavidad bucal y orofaringe; trasladado a la cuna de reanimación, el neonatólogo debe limpiar vías superiores y traquea, visualizándola con laringoscopio y aspirando, bien directamente con sonda de calibre adecuado, bien a través del tubo endotraqueal, antes de instaurar las restantes medidas de reanimación.
Una vez en la Unidad Neonatal, se instaurarán las medidas generales en todo RN con distrés respiratorio, el tratamiento de la insuficiencia respiratoria con oxigeno o ventilación mecánica y se asociarán antibióticos (ampicilina mas aminoglucósidos) para prevenir la infección, que se ve facilitada por la presencia de meconio.
Los RN con SAM grave en los que se asocia asfixia perinatal, hipertensión pulmonar persistente e infección pulmonar precoz, requieren medidas especificas para su control. La ventilación mecánica es difícil y compleja por la gran inestabilidad, con frecuentes episodios de hipoxemia e hipercapnia, que empeoran su crítica situación hemodinámica. La inactivación del surfactante por el propio meconio y/o por la coexistencia de edema pulmonar, hace suponer que algunos de estos RN se beneficiarían de la administración de surfactante. En este sentido, están en marcha estudios colaborativos para demostrar la efectividad de esta nueva arma terapéutica.
I) HIPERTENSION PULMONAR PERSISTENTE EN EL RN:
En el momento de nacimiento se inicia una serie compleja de fenómenos que tienen como objetivo sustituir la placenta por el pulmón como órgano de intercambio de gases. La circulación pulmonar del RN se adapta a la nueva situación, con una progresiva disminución en las resistencias vasculares pulmonares y un incremento en el flujo sanguíneo al pulmón, para conseguir, a través de una adecuada perfusión alveolar, la función de intercambio gaseoso. Cualquier hecho que perturbe esta transición ordenada produce hipertensión pulmonar persistente neonatal (HPPN).
La distensión pulmonar y el incremento en la PO2, parecen ser los responsables iniciales de la caída de la resistencia vascular pulmonar tras el nacimiento, bien directamente o a través de mediadores endógenos. Los cambios en los mediadores vasoactivos endógenos con aumento de los vasodilatadores (oxido nítrico y prostaciclina) y disminución de los vasoconstrictores (leucotrienos y endotelinas), parecen estar implicados además, en la posterior disminución de la resistencia vascular periférica durante los primeros días después del nacimiento. El fracaso de esta transición da lugar a HPPN, en la que si bien las causas pueden ser de distinto origen, es posible que los mecanismos desencadenantes sean comunes.
La HPPN debe ser considerada no como una entidad única, sino como un grupo de enfermedades que tienen causas diversas, pero características comunes de presentación inicial. De este modo se pueden diferenciar, en base a la anatomía del lecho vascular pulmonar, las situaciones en las que existe una disminución en él numero de vasos o un exceso en la musculatura lisa vascular, de las situaciones en las que, siendo inicialmente normales los vasos pulmonares, se produce una adaptación deficiente al patrón circulatorio extrauterino. A este grupo pertenecen en la actualidad la mayor parte de los RN diagnosticados de HPPN.
El síndrome de HPPN se caracteriza por una marcada hipertensión pulmonar y una vasorreactividad pulmonar alterada, que conduce a la aparición de cortocircuitos derecha-izquierda extrapulmonares (ductus y foramen oval) e intrapulmonares, que causan hipoxemia critica, con mala respuesta a los aumentos en la FiO2 inspirada. La patología previa de estos RN y la hipoxemia, conducen con frecuencia a fallo miocárdico, con disminución del gasto cardiaco, que agrava la hipotensión sistémica lo que aumenta el paso de sangre de derecha a izquierda, cerrando círculos viciosos, que explican la extrema gravedad de estos RN.
Una característica especial de estos RN es que con frecuencia presentan fluctuaciones importantes en la presión parcial de oxigeno, que ocurren de manera espontánea o bien con la estimulación y/o actividad física. En estos momentos, se agravan los cortocircuitos derecha-izquierda, lo que puede documentarse mediante la monitorización de la SatO2, que mostrará un gradiente importante entre la extremidad superior derecha y los miembros inferiores cuando el cortocircuito principal es a través del ductus.
El manejo de estos RN es uno de los más complejos de todos los pacientes que requieren cuidado intensivo neonatal. La prevención o corrección inmediata de los factores que predisponen a la HPP como asfixia perinatal, sepsis o neumonía, policitemia, hipotermia y acidosis, debe ser el primer paso en el tratamiento de estos pacientes.
La hipoxemia y la acidosis, potentes vasoconstrictores pulmonares, deben corregirse de forma rápida y eficaz: la PaO2 debe mantenerse por encima de 100 mmHg para prevenir episodios de hipoxemia durante las fluctuaciones espontaneas de oxigenación que se producen en estos niños; es importante también mantener cierto grado de alcalosis metabólica y/o respiratoria, ya que el pH elevado reduce la resistencia vascular pulmonar, con lo que disminuirá el cortocircuito derecha-izquierda mejorando la oxigenación. Cuando la actividad espontánea interfiere con la ventilación mecánica, empeorando la oxigenación y aumentando el consumo de O2, están indicados sedantes y relajantes musculares.
El vasodilatador ideal para el tratamiento de la HPP debe disminuir la resistencia vascular pulmonar, sin tener efectos sobre la circulación sistémica. En los últimos años él oxido nítrico inhalado ha demostrado ser un vasodilatador pulmonar especifico y sé esta utilizando con éxito en el tratamiento de la HPP neonatal desde que Palmer reconoció al NO como factor relajante existente en el endotelio vascular pulmonar, abriendo la posibilidad de su utilización como agente vasodilatador.
El NO es un mediador de la vasodilatación tanto del territorio sistémico como pulmonar, pero la vida media es muy corta, debido a su rápida unión con la hemoglobina, por lo que su acción se limita al lugar de su administración. El oxido nítrico inhalado difunde de los alvéolos ventilados al endotelio vascular pulmonar, donde ejerce sus efectos, inactivándose posteriormente al ponerse en contacto con la sangre. Con esto se consigue una disminución de las resistencias pulmonares vasculares y una mayor perfusión de las zonas ventiladas, mejorando además la relación ventilación perfusión. Estos efectos justifican su utilización en los RN con HPP, con o sin patología pulmonar asociada. También se ha utilizado con éxito en el postoperatorio de cardiopatías.
El NO se convierte en NO2 (altamente citotóxico), en contacto con él oxigeno. Para reducir el tiempo de contacto del oxígeno y el NO, debe minimizarse la distancia entre la entrada de NO al circuito y la pieza en Y del respirador y utilizarse flujos mínimos de 10 ml/min. Además, deben monitorizarse en forma precisa las concentraciones tanto del NO administrado como del NO2 generado, bien con monitores de quimioluminiscencia (más exactos) o bien por monitores electroquímicos (de uso sencillo y más económicos). La toxicidad del NOi también depende de la formación de metahemoglobina y del alargamiento del tiempo de hemorragia por disminución de la agregación plaquetaria. No se deben permitir concentraciones de NO2 superiores a 3-5 ppm, ni unos niveles de metahemoglobina que excedan del 5% de la concentración de hemoglobina total.
Los RN con HPPN que no responden a las anteriores medidas de tratamiento son candidatos para la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Aunque la supervivencia con esta modalidad terapéutica ha aumentado con la experiencia, el relativamente elevado índice de secuelas en los supervivientes hace que esta terapéutica se reserve como ultimo recurso.
Los resultados que se obtienen en niños con HPPN depende, en gran parte, de la patología de base y de la efectividad en el manejo inicial.
ASPECTOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DIFICULTAD RESPIRATORIA NEONATAL:
a) Monitorización y cuidados del RN con dificultad respiratoria:
Todo neonato con dificultad respiratoria debe ser observado en incubadora o cuna térmica, que permita una vigilancia continua y un acceso rápido y fácil. La monitorización continua de la temperatura con un sistema de servocontrol, permitirá mantener al RN en un ambiente térmico neutro, disminuyendo de esta manera el consumo de oxigeno.
La monitorización de la PO2 transcutánea o, más frecuentemente, de la SatO2 por pulsioximetría y el control de la FiO2, resultan imprescindibles evitar los riesgos tanto de la hipoxia como de la hiperoxia (especialmente en pretérminos); además, en distres severos, sometidos a ventilación mecánica, también útil la monitorización de la PCO2 transcutánea.
El control de glucemia, calcemia, balance hidroelectrolítico y equilibrio ácido base es también fundamental, para evitar complicaciones que pueden repercutir negativamente sobre la función pulmonar y sobre la evolución del paciente.
b) Terapéutica general de los problemas respiratorios del RN: Independientemente de las medidas aplicables a cualquier enfermo critico, de especial importancia en el RN y sobre todo en el pretérmino, por la escasa reserva funcional de sus sistemas orgánicos ante situaciones de estrés, existen una serie de medidas especificas del distrés respiratorio neonatal, basadas en criterios clínicos, radiológicos y gasométricos. El objetivo de estas medidas terapéuticas es mantener el pH superior a 7.30, la PaO2 entre 50-70 mmHg y la PaCO2 entre 40-60 mmHg. Incluyen:
Oxigenoterapia: Su objetivo es la corrección de la hipoxemia. Se debe usar siempre humidificado y caliente y, siempre que se precisen concentraciones superiores al 40%, en carpas o cúpulas que rodeen la cabeza del neonato, con objeto de evitar descensos bruscos de la FiO2 durante la exploración o manipulación del paciente. La FiO2 administrada debe estar monitorizada en todo momento mediante oxímetros.
Presión de distensión continua (PDC): Cuando la administración de oxigeno no es suficiente para mantener la PaO2 entre 50-70 mmHg, el uso de PDC puede ser útil, al aumentar la capacidad residual funcional y mejorar la relación ventilación/perfusión, alterada en muchas patologías que cursan con distres respiratorio. Con ella continua mejoramos la hipoxemia y el esfuerzo respiratorio del RN, además de sus efectos antiedema pulmonar.
La PDC puede aplicarse por vía nasal o traqueal. La vía nasal evita los problemas derivados de la intubación traqueal, pero es menos efectiva, ya que al alvéolo llega aproximadamente un 20% menos de la presión aplicada. Cuando la PDC se aplica por vía nasal (NEEP) se suelen emplear presiones entre 4-10 cm de H2O. Cuando la PDC la aplicamos por vía traqueal (CPAP), se emplean presiones entre 3-6 cm de H2O. La PEEP sería la PDC administrada durante la ventilación asistida.
La PDC en el periodo neonatal es útil para el tratamiento precoz de los RN con enfermedad de membrana hialina, cuando con FiO2 del 40% hay hipoxemia. Además, tiene la ventaja de evitar el agotamiento del RN y el consumo de surfactante, disminuyendo la necesidad de ventilación mecánica, sobre todo cuando el RN con EMH tiene un peso superior a 1500 gr. Otra indicación de la PDC en el periodo neonatal, es el tratamiento de los RN con pausas de apnea, que no responden a las xantinas.
Ventilación Mecánica (VM): Las indicaciones gasométricas de la VM en el periodo neonatal son la presencia de hipoxemia y/o hipercapnia y acidosis, pese del uso de oxigeno en carpa y/o PDC. Desde un punto de vista clínico son indicaciones de ventilación mecánica la presencia de distres severo y/o pausa de apnea.
El procedimiento mas utilizado para ventilar a RN es la aplicación de presión positiva intermitente con respiradores de flujo continuo, limitados por presión y ciclados por tiempo. Los parámetros iniciales del respirador dependerán de la patología del RN. Como regla general, es conveniente usar el menor pico de presión que sea capaz de producir excursiones respiratorias eficaces, tiempos inspiratorios no superiores a 0.5 seg. y una relación inspiración / espiración 1/1,3, con frecuencias superiores a 50 ciclos por segundo. Con todo ello se reduce el riesgo de barotrauma, neumotórax y displasia broncopulmonar. El descenso de los parámetros del respirador debe iniciarse lo antes posible.
Existen algunas alternativas a la ventilación mecánica convencional del neonato, que incluyen:
Ventilación mecánica sincronizada: El soporte ventilatorio neonatal se hace habitualmente con ventilación mandatoria intermitente. No obstante, al tratarse de respiradores de flujo continuo, permiten respirar espontáneamente entre los ciclos de la ventilación mandatoria.
Sin embargo, en ocasiones las respiraciones espontáneas del RN coinciden con fases ins/espiratorias de la ventilación mandatoria, generando desadaptación, cuyas consecuencias incluyen inestabilidad hemodinámica, compromiso del flujo sanguíneo cerebral, aire ectópico, etc. La ventilación mecánica sincronizada, de empleo habitual en adultos, aparece en el campo neonatal al disponer en estos momentos de equipos lo suficientemente sensibles como para detectar el esfuerzo respiratorio del RN aunque este sea de muy bajo peso.
Existen en este momento en el mercado diferentes sistemas de sincronización adaptados a los respiradores de flujo continuo, que se diferencian entre sí en función del dispositivo empleado para el trigger: cambios en la impedancia torácica, movimientos en la pared abdominal y flujo o volumen inspiratorio medido a través de un neumotacógrafo. Permiten ventilar en modo SIMV o modo asistido-controlado.
La eficacia de cualquiera de estos sistemas se basa en el "tiempo de latencia", o tiempo desde el inicio de la respiración espontánea al inicio de la respiración disparada por el respirador: cuanto menor sea el tiempo de latencia más eficaz es el sistema, recomendándose tiempos de latencia inferiores a 100 msg.
Los respiradores con sensores de flujo o volumen inspiratorio tienen la ventaja de poder medir volúmenes pulmonares, permitiendo visualizar curvas de volumen y presión y conocer la mecánica respiratoria del paciente. Los tiempos de latencia son inferiores a 40 msg y la sensibilidad muy baja, por lo que pueden ser disparados por RN de muy bajo peso.
Pese a sus ventajas, la ventilación sincronizada tiene también ciertos inconvenientes: cuando se usa SIPPV, con alta sensibilidad, el niño puede generar frecuencias muy altas con hiperventilación y/o tiempos espiratorios insuficientes, con atrapamiento aéreo, sobredistensión pulmonar y fluctuaciones de PaO2 y PaCO2.
Aunque existen algunas evidencias que sugieren que este método ventilatorio puede facilitar el weaning y acortar el tiempo de oxigenoterapia, reduciendo así la incidencia de broncodisplasia pulmonar, no se dispone aún de suficientes datos que demuestren claramente un mejor pronostico en estos pacientes; por tanto, hasta el momento no hay razón para usar estos respiradores de forma sistemática en todos los recién nacidos.
Ventilación de alta frecuencia: El termino de ventilación de alta frecuencia (VAF) describe un grupo de técnicas que permiten una ventilación alveolar adecuada, con volúmenes tidal (VT) bajos, iguales o inferiores al espacio muerto, a frecuencias superiores a 3 Hz (1 Hz = 60 ciclos por minuto).
La VAF presenta una serie de ventajas derivadas del bajo volumen utilizado, consiguiendo un intercambio efectivo de CO2 y O2 con menores presiones pico, mínimas variaciones de presiones y de volúmenes de ventilación y por lo tanto menor impacto sobre la función cardiopulmonar. Se logra con ello disminuir el barotrauma y el volutrauma sobre la vía aérea y alvéolos pulmonares.
En los momentos actuales hay diversos ventiladores de alta frecuencia para uso neonatal:
* Ventilador Bunnell Life Pulse VAF por Jet: Es un aparato a chorro de alta frecuencia, opera entre 4-11 Hz. Utiliza una sonda traqueal para chorro de alta y baja frecuencia; la espiración es pasiva, a través del conducto principal de la sonda endotraqueal; el chorro de alta frecuencia se administra a través del conducto lateral del tubo endotraqueal. El tipo de onda es triangular. La relación I/E es variable.
* Humming II: Es un oscilador con pistón mecánico, combinado con un respirador corriente de presión y ciclado por tiempo, de modo que opera en neonatos cono respirador convencional y como respirador de alta frecuencia. Opera entre 0-30 Hz.
* HFV Infant Star: Es una modificación del respirador Infant Star, que permite también una combinación de ventilación convencional y de alta frecuencia. Es un oscilador de flujo, que puede usarse ventilación combinada, produciendo oscilaciones entre las respiraciones normales.
* Sensor Medics 3100: Es un ventilador oscilatorio puro de alta frecuencia, que opera entre 3-18Hz. Se aplica a través de tubo endotraqueal estándar y tubos rígidos.
* Babylog. 8000: Emplea un sistema de mezcla de flujo neumático digital. Es el primer respirador neonatal que incorpora un sistema de medición de volúmenes. El sensor de flujo está en la pieza en Y, permitiendo medir volúmenes espiratorios e inspiratorios y la activación de un trigger por volumen cuando se emplea ventilación sincronizada. Permite ventilación convencional, IPPV/IMV controlada, sincronizada SIPPV/SIMV y alta frecuencia. Dispone además de sistemas de monitorización integrada, con curvas de presión y flujo. En alta frecuencia monitoriza VtHFO y DCO2, amplitud y frecuencia en herzios. Estrategias de la HFV: Cada uno de los ventiladores de alta frecuencia tienen características propias de operación y limitaciones que es necesario conocer, pero los principios básicos de tratamiento son validos sea cual sea el tipo de HFV. Las estrategias para mejorar la ventilación durante la HFV son distintas de las utilizadas en VM convencional. Así, la eliminación del carbónico durante la alta frecuencia depende fundamentalmente de los cambios en el volumen ventilatorio, que desciende cuando aumenta la frecuencia. Cambios pequeños en el diámetro de las vías respiratorias del paciente (acumulación de moco, o cambios en el calibre del tubo endotraqueal), pueden modificar la ventilación en HFV.
La oxigenación en alta frecuencia depende de los mismos parámetros que en ventilación convencional. La alta frecuencia mejora la insuflación pulmonar, reclutando alvéolos colapsados y mejorando la relación ventilación / perfusión, disminuyendo el cortocircuito derecha / izquierda.
El grado en que se expande el pulmón del prematuro influye en la ventilación y la oxigenación. Por ello es importante poder lograr la expansión pulmonar óptima, lo que puede conseguirse, bien aumentando la presión pico en fracciones de 1 a 2 cm de H2O (hasta que la radiografía de tórax muestre patrón de insuflación normal y/o aumente la proporción oxigeno arterial / alveolar), bien mediante la técnica de "reclutamiento alveolar", llamada también de insuflación sostenida o de inhalación. Esta técnica persigue la apertura de alvéolos colapsados, aplicando una presión positiva durante un lapso de tiempo predeterminado (5-30 seg). Una vez reclutados, estos alvéolos permanecen abiertos por la presión aplicada al pulmón entre las maniobras de insuflación sostenida.
Indicaciones actuales de la ventilación de alta frecuencia: Existen una serie de situaciones clínicas, en las que la ventilación de alta frecuencia ha demostrado mejores resultados que la ventilación convencional. Estas incluyen la prevención del barotrauma en RN con hernia diafragmática congénita e hipoplasia pulmonar, el RN con SAM grave, el neonato con enfisema intersticial y/o neumotórax con fístula broncopleural y en general, cualquier insuficiencia respiratoria en que fracase la ventilación mecánica convencional. Aunque están en marcha diversos protocolos para validar su eficacia en estas situaciones, podríamos hablar de fracaso de la VM convencional cuando la diferencia alvéolo arterial de O2 es superior a 450 y/o son necesarios altos picos de presión (>20 cm de H2O en prematuros menores de 1000 g o >25 cm en pretérminos de 1000-1500 g) o el índice de oxigenación es superior a 20 (IO = presión media en vía aérea x FiO2 x 100 / PaO2 postductal).
Oxigenación por Membrana Extracorpórea (ECMO): Desde que en 1985 Barlett utilizó la ECMO por primera vez en RN a termino con grave insuficiencia respiratoria, las incesantes mejoras técnicas han ido aumentando su rentabilidad, hasta alcanzar actualmente supervivencias mayores del 70% en niños con mortalidad prevista superior al 80%.
Básicamente consiste en desviar la sangre del paciente hacia el circuito de ECMO (por medio de la gravedad), donde circula ayudada por una bomba de perfusión hasta ponerse en contacto con una membrana semipermeable (el oxigenador), que permite la oxigenación y la liberación de anhídrido carbónico; finalmente, la sangre es calentada y devuelta al paciente. Por tanto, pese a su nombre, el ECMO no sólo permite la oxigenación extracorpórea, sino que también favorece la liberación de CO2 y mejora la circulación sistémica.
En función del shunt creado, caben distinguir dos tipos de ECMO:
1) Con shunt venoso-arterial: La primera usada, es la mas extendida. Ofrece apoyo respiratorio y circulatorio eficaz, al drenar sangre del sistema venoso, vía yugular derecha, y retornarla a aorta ascendente, vía carótida común derecha. Por tanto, está indicada en pacientes con fallo respiratorio acompañado de fallo en la contractilidad miocárdica (hipoxia prolongada, postoperatorio de CEC). No obstante, esta técnica tiene una serie de inconvenientes como son la ligadura permanente de la carótida y yugular, el retorno de sangre oxigenada directamente a la circulación cerebral (riesgo de embolia gaseosa, exposición de la circulación cerebral a la hiperoxia) y una deficiente oxigenación coronaria, al ser postventricular el retorno de sangre oxigenada.
2) Con shunt veno - venoso: Con este método la sangre drena y retorna al sistema venoso, por lo que no ofrece apoyo a la circulación sistémica, estando indicado en el fallo respiratorio puro. A su vez tiene dos variantes:
a) De alto flujo sanguíneo (con catéter de doble luz en aurícula derecha vía yugular interna derecha o mediante dos catéteres con drenaje en aurícula derecha y retorno en vena cava inferior, vía vena femoral).
b) De bajo flujo sanguíneo (con catéter con luz única y usando pequeños volúmenes de sangre en forma secuencial).
Además de conseguir una oxigenación adecuada y una eficaz depuración de CO2, esta técnica ofrece una serie de ventajas: conserva la pulsatilidad del flujo sanguíneo; provee el oxigeno directamente en la circulación coronaria y en la circulación pulmonar, lo que produce vasodilatación pulmonar y minimiza el riesgo de embolización sistémica, al actuar de filtro la circulación pulmonar; por último, el usar solamente la yugular y dejar intacta la carótida supone una gran ventaja.
Indicaciones y selección de pacientes: La indicación de ECMO en el periodo neonatal está basada en una combinación de datos que reflejan la insuficiencia pulmonar y se relacionan con mortalidad superior al 80%:
- Índice de oxigenación (IO) >35-60 durante 1-6 horas.
- A-aDO2>605-620 torr durante 4-12 horas.
- Fallo respiratorio refractario, con PaO2 <40 torr durante 4 horas ± barotrauma severo.
- Acidosis y shock, con pH <7. 25 durante más de 2 horas e hipotensión.
- Fallo circulatorio, refractario a tratamiento, en el postoperatorio de CEC no todos los pacientes que reúnen estas indicaciones son candidatos a ECMO, sino que además los criterios de selección exigen:
- La ausencia de coagulopatía (exceptuando la causada por sepsis)
- Que la patología pulmonar sea potencialmente reversible en una o dos semanas.
- La ausencia de patología añadida que determine el pronostico o aumente el riesgo de morbilidad neurológica
El sistema de tratamiento con ECMO es intensivo y obliga a contar con personal muy especializado y con gran dedicación (cardiovasculares, neonatólogos, perfusionistas, enfermería cualificada). Dada la experiencia necesaria para la practica adecuada de la ECMO y los gastos que supone conservar activo a este grupo de gran cualificación, es aconsejable que la ECMO sea montada con un sistema de regionalización y siempre en centros pediátricos de tercer nivel. Nuevas perspectivas en VM del RN:
a) Ventilación liquida: Numerosos trabajos en animales de experimentación han demostrado que se puede mantener una oxigenación y eliminación de CO2 adecuada mediante la ventilación con distintos tipos de perfluorocarbonos. Debido a la alta capacidad de estos compuestos en transportar oxígeno y CO2, la ventilación se puede logran con frecuencias relativamente bajas, lo que permite suficiente tiempo para eliminar el liquido desde el pulmón.
En los últimos años se ha experimentado con ventilación líquida parcial en RN de muy bajo peso, en los que la capacidad residual funcional del pulmón es rellenada con perfluorocarbono, ventilando posteriormente con gases mediante un respirador convencional. Los estudios en animales han demostrado que los ventilados con perfluorocarbonos presentan menor daño celular. Es posible que en un futuro este método pueda ofrecer ciertas ventajas, para RN con insuficiencia respiratoria grave refractaria.
b) Ventilación asistida proporcional: Semejante a la ventilación sincronizada en cuanto a que el niño controla la frecuencia del respirador, en esta modalidad el paciente controlaría también el tiempo inspiratorio, el espiratorio y la presión en la vía aérea, en función del volumen corriente o flujo generado en cada respiración. El único efecto del ventilador es eliminar parte del esfuerzo respiratorio del niño, ya sea para vencer la elasticidad o la resistencia de la vía aérea, en magnitudes predeterminadas por el operador. Con este método el niño mantiene el control absoluto sobre su ventilación, integrándose de forma perfecta el esfuerzo del niño y la presión generada por el respirador para producir el volumen corriente, disminuyendo el barotrauma y mejorando la función cardiocirculatoria. Evidentemente, todavía no existen en el mercado respiradores con esta características, pero prometen ser, en un futuro, un método ideal para ventilar pacientes de todas las edades.
c) Flujo distal traqueal continuo Mediante la introducción de un flujo continuo de gas en la parte distal del tubo endotraqueal se puede eliminar el espacio muerto producido por el tubo endotraqueal, aumentando la ventilación alveolar sin aumentar las presiones inspiratorias. Este método se ha utilizado en animales de experimentación, tanto durante la ventilación convencional como con alta frecuencia, pero no se encuentra aún incorporado a los respiradores actuales.
Kinesioterapia respiratoria: La percusión pulmonar (clapping) puede ser dañina durante los primeros días de vida, especialmente durante el primer día postnatal, se recomienda su práctica a partir de las 48 horas de vida. Solamente debe utilizarse ante la existencia de atelectasias, aunque este hecho sería discutible si se tiene en cuenta el papel preventivo del kinesiólogo, para evitar posibles complicaciones del SDR, como sería la atelectasia.
La vibración torácica es más suave y también es efectiva. Los prematuros no suelen sacar por si solos las secreciones que puedan generarse, por ello debemos realizarles una aspiración.
Las técnicas de kinesioterapia respiratoria en prematuros deben hacerse lo más suave posible, debemos adaptarnos a las características del niño, teniendo en cuenta su tamaño y peso.
Bibliografia:
1.Donn SM. Wiswell TE. Advances in Mechanical Ventilation and Surfactant Therapy: Clin Perinatol 2001.
2.Fowlie PW. Intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in very low birth weight infants. : Cochrane Database Syst Rev 2000.
3.González A, Sosenko Y, Chandar J y cols. Influence of infection on patent ductus arteriosus and chronic lung disease in premature infants weighing 1000g or less. J Pediatr, 1996.
4.González A, Ventura-Juncá P: Incidencia de ductus arterioso persistente RN de menos de 2.000 g. Rev Chil Pediatr 1991.
5.González A, Fabres J, D'Apremont I y cols: Randomized trial of early use of inhaled nitric oxide in newborns with acute lung disease and pulmonary hypertension. Pediatric Research 1999.
6.Grupo Colaborativo Neocosur. Very Low Birth Weight Infants outcome in 11 South American NICU´s. J Perinat 2002 |
